ჰერცეპტინი უკავშირდება HER2-რეცეპტორს და იწვევს იმუნური სიტემის გააქტიურებას და HER2-ის დათრგუნვას შემდეგი მექანიზმებით

  1. Barok M et al. Mol Cancer Ther 2007; 6: 2065-2072. 

  2. Musolino A et al. J Clin Oncol 2008; 26: 1789-1796. 

  3. Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357: 39-51. 

  4. Yakes FM et al. Cancer Res 2002; 62: 4132-4141. 

  5. Molina MA et al. Cancer Res 2001; 61: 4744-4749. 

  6. Izumi Y et al. Nature 2002; 416: 279-280. 

  7. Klos KS et al. Cancer 2003; 98: 1377-1385.

ძუძუს კიბოს დროს HER2-ის დადებითი სტატუსი დაკავშირებულია დაავადების ცუდ პროგნოზთან, რეციდივის განვითარების მაღალ რისკთან და დაავადებისგან თავისუფალი დროის ინტერვალის შემცირებასთან.

პაციენტის ოპტიმალური მკურნალობისთვის, პრაქტიკული გაიდლანების მიხედვით, ტესტი უნდა ჩაუტარდეს ძუძუს კიბოს დიაგნოზის მქონე  ყველა პაციენტს როგორც პირველად დიაგნოსტირებისას, ისე რეციდივის დროს, მათ შორის მეტასტაზური კიბოს დროს.  
საჭიროა HER2 სტატუსის ზუსტი განსაზღვრა იმისათვის, რომ ყველა პაციენტს HER2 დადებითი სტატუსის შემთხვევაში ჩაუტარდეს მკურნალობა ჰერცეპტინით,  HER2-უარყოფით პაციენტებში კი თავი ავარიდოთ ჰერცეპტინის  არამიზნობრივ დანიშვნას. 
კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა ჰერცეპტინის განსაკუთრებული სარგებლობა, მათ შორის სიცოცხლის ხანგრძლივობის გაზრდა იმ პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებოდათ იმუნოჰისტოქიმიით [IHC] +3  ქულა ან in-situ ჰიბრიდიზაციით [ISH] - დადებითი შედეგი.

პაციენტის ოპტიმალური მკურნალობისათვის HER2 უნდა განისაზღვროს ყველა პაციენტში ძუძუს კიბოს დიაგნოზით, როგორც პირველად დიაგნოსტირებისას, ისე რეციდივის დროს.

HER2 სტატუსის განსაზღვრა შესაძლებელია:

  1. იმუნოჰისტოქიმიური მეთოდით (IHC) (HER2 რეცეპტორის ექსპრესიის გამოვლენის მიზნით) ან/და

  2. in-situ ჰიბრიდიზაციის მეთოდით (ISH) (HER2 გენის ამპლიფიკაციის განსაზღვრის მიზნით)

ჰერცეპტინით მკურნალობა უნდა ჩაუტარდეთ მხოლოდ  HER2 დადებითი სტატუსის მქონე პაციენტებს.

HER2 გამოკვლევის პირველი რიგის მეთოდად გამოიყენება  IHC.  პაციენტებს, რომელთაც  IHC-ით HER2 შეფასდა +3 ქულით,  ჰერცეპტინი უნდა დაინიშნოს. 
პაციენტებში, რომელთაც  IHC-ით HER2 შეფასდა  0/1 ქულით, ჰერცეპტინი არ ინიშნება.
პაციენტებს, რომელთაც  IHC-ით  HER2 შეფასდა +2 ქულით, უტარდებათ დამატებით ISH გამოკვლევა, რომ გამოვლინდეს HER2-გენის ამპლიფიკაცია, რაც ასევე წარმოადგენს ჰერცეპტინის დანიშვნის ჩვენებას.
პირველი რიგის გამოკვლევის მეთოდად შესაძლებელია ასევე ISH გამოყენება.
საეჭვო შედეგების დროს დასაზუსტებლად რეკომენდირებულია  ISH მეთოდის გამოყენება.

გამოყენებული ლიტერატურა:

  1. Dowsett M et al. J Clin Pathol 2007; 60: 685-689. 

  2. Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2006; 17: 1772-1776. 

  3. Hanna W et al. Curr Oncol 2007; 14: 149-153. 

  4. Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007; 25: 118-145. 

  5. Hanna WM, Kwok K. Mod Pathol 2006; 19: 481-487.

  1. Dowsett M et al. J Clin Pathol 2007; 60: 685-689. 

  2. Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2006; 17: 1772-1776. 

  3. Hanna W et al. Curr Oncol 2007; 14: 149-153. 

  4. Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007; 25: 118-145. 

  5. Hanna WM, Kwok K. Mod Pathol 2006; 19: 481-487.

ჰერცეპტინით ადიუვანტური მკურნალობა იძლევა განკურნების მაღალ სიხშირეს HER2-დადებით პაციენტებში  ადრეული ძუძუს კიბოს დიაგნოზით.
ჰერცეპტინზე (ტრასტუზუმაბზე) ჩატარებულმა კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ შესაძლებელია HER2-დადებითი ადრეული ძუძუს კიბოს გამოსავლის შეცვლა განკურნების მაღალი შედეგით.
სხვადასხვა საერთაშორისო გაიდლაინების (NCCN და StGallen) თანახმად, ჰერცეპტინით მკურნალობის ერთწლიანი კურსი ითვლება მკურნალობის სტანდარტად HER2-დადებითი ადრეული ძუძუს კიბოს მკურნალობაში.

ჰერცეპტინის  ეფექტურობა ადიუვანტურ რეჯიმში დადასტურებულია ფართომასშტაბიანი კლინიკური კვლევებით. ჩატარებულია 4 ფართომასშტაბიანი მულტიცენტრული რანდომიზებული კლინიკური  კვლევა, რომელშიც ჩართული იყო  HER2-დადებითი ადრეული ძუძუს კიბოს დიაგნოზის მქონე 13 000 ქალი:

  • HERA

  • NSABP B-31

  • NCCTG N9831

  • BCIRG 006

უკანასკნელი გამოკვლევები პრეპარატის ეფექტურობის შესახებ ჩატარდა 2 ან მეტი წლის შემდეგ შუალედური ანალიზის სახით და დადგინდა, რომ ჰერცეპტინის ერთწლიანი კურსი ძუძუს კიბოს ადრეულ სტადიაზე მნიშვნელოვნად ზრდის სიცოცხლის საერთო ხანგრძლივობას და დაავადების გარეშე არსებულ პერიოდს, ლეტალურ გამოსავალს ამცირებს 1/3-ით, დაავადების რეციდივირების რისკს  -  კი ანახევრებს. ეს შედეგები იყო მიღწეული კვლევაში ჩართული პაციენტთა პოპულაციის მრავალფეროვნების და მათი თანმხლები ქიმიოთერაპიის ტიპის მიუხედავად.

  • ჰერცეპტინით 1 წლის განმავლობაში ჩატარებული ადიუვანტური მკურნალობა მნიშვნელოვნად ზრდის სიცოცხლის საერთო ხანგრძლივობას და დაავადების გარეშე პერიოდს.

  • HERA კვლევაში ჩართულ პაციენტებზე 2 წლიანი დაკვირვების შედეგად დადგინდა, რომ Hჰერცეპტინის ერთწლიანი კურსის ჩატარებამ (18 ინფუზია 3 კვირაში 1 ჯერ):
    • შეამცირა ლეტალობის რისკი 34%-ით (p=0.0115)1 
    • შეამცირა რეციდივირების რისკი 36%-ით (p<0.0001) 

  • ეს მონაცემები ხაზს უსვამს HER2-დადებითი დაავადების აგრესიულობას და ჰერცეპტინის მაღალ სარგებელს HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ.

  • ადიუვანტური მკურნალობა ჰერცეპტინით ეფექტურია პაციენტთა ყველა ქვეჯგუფში.

  • ფართომასშტაბიანი კვლევების მონაცემები მიუთითებს, რომ ჰერცეპტინით ადიუვანტური მკურნალობა განაპირობებს ადრეული  HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს განკურნებას მაღალი სიხშირით. 

საერთაშორისო გაიდლაინების (NCCN და StGallen)  მიხედვით, ჰერცეპტინით მკურნალობა ადრეული  HEHER2-დადებითი ძუძუს კიბოს დროს რეკომენდებულია 1 წლის განმავლობაში. HERA კვლევაში ჩართულ პაციენტებზე შემდგომი დაკვირვება გრძელდება იმ მიზნით, რომ დადგინდეს ჰერცეპტინით მკურნალობის ორწლიანი კურსის ეფექტურობა ერთწლიან კურსთან შედარებით.

ადრეული ძუძუს  კიბოს დროს ჰერცეპტინი მიიღება ოპერაციის შემდეგ 3 კვირაში ერთხელ ან ყოველკვირეულად 1 წლის განმავლობაში თანმხლები სტანდარტული ქიმიოთერაპიის (ნეოადიუვანტური ან ადიუვანტური) და, საჭიროების შემთხვევაში, რადიოთერაპიასთან ერთად.
ჩატარებულია ასევე კვლევა ჰერცეპტინის 1 კვირიანი გამოყენების შესახებ  პაკლიტაქსელთან ერთად და ამის შემდგომ ანტრაციკლინის 4 ციკლის ჩატარებისას.

 ჰერცეპტინი 440 მგ იხსნება 20 მლ გამხსნელში (ლიოფიზილირებულ ხსნარში, რომელიც მოთავსებულია ჰერცეპტინის შეფუთვაში). მიიღება ჰერცეპტინის დაახლოებით 21მგ/მლ საინექციო ხსნარი. ჰერცეპტინის ხსნარის მოცულობა გამოითვლება პაციენტის წონის მიხედვით შემდეგნაირად:

ჰერცეპტინის საინექციო ხსნარის საჭირო რაოდენობა ამის შემდეგ შეჰყავთ 250 მლ 0.9% ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარში ისე, რომ არ მოხდეს აქაფება. არ შეიძლება ჰერცეპტინის ხსნარის ბოლუსით შეყვანა. 

დაწვრილებითი ინფორმაციისათვის იხილეთ ჰეპრცეპტინის გამოყენების ინსტრქუცია

  • დადასტურებული ეფექტურობა ძუძუს მეტასტაზური კიბოს I რიგის მკურნალობის დროს.

  • ჰერცეპტინი მოიაზრება როგორც მკურნალობის სტანდარტი HER2-დადებითი ძუძუს მეტასტაზური კიბოს სამკურნალოდ.

  • ჰერცეპტინი ტაქსანებთან კომბინაციაში ზრდის სიცოცხლის საერთო ხანგრძლივობას.

  • HO648g და M77001კვლევების მონაცემების გათვალისწინებით, სადაც ხდებოდა ჰერცეპტინისა და ტაქსანების კომბინირებული გამოყენება, ჰერცეპტინი მოიაზრება მეტასტაზური ძუძუს კიბოს სამკურნალო პირველი რიგის პრეპარატად.

  • M77001 კვლევის ანალიზით ოთხი ან მეტი წლის შემდეგ ჰერცეპტინის დოცეტაქსელთან კომბინირების ჯგუფში გამოვლინდა საერთო გადარჩენადობის ზრდა 20%-ით

HER2/ჰორმონ-რეცეპტორ-დადებითი (ანუ კოპოზიტიური) ძუძუს  კიბოს დროს პროგნოზი ცუდია და ამ დროს ნაკლებად ეფექტურია მხოლოდ ჰორმონალური თერაპია (ტამოქსიფენი ან/და არომატაზას ინჰიბიტორები)
III ფაზის კვლევით – TAnDEM, ნაჩვენებია ჰერცეპტინის მაღალი ეფექტურობა პოსტმენოპაუზის დროს ქალებში HEHER2/ჰორმონ-რეცეპტორ-დადებითი ძუძუს  კიბოს დროს. მხოლოდ ანასტროზოლის ჯგუფთან შედარებით ჰერცეპტინისა და ანასტროზოლის კომბინაციის ჯგუფში 3 ჯერ გაიზარდა მკურნალობის ეფექტურობა (6.8% vs 20.3%, შესაბამისად; p=0.018) და გაორმაგდა დაავადების პროგრესირების გარეშე პერიოდი- PFS.    

იმ პაციენტების მკურნალობის ოპტიმიზაციისათვის, რომლებიც არ არიან ტაქსანებით მკურნალობის კანდიდატები, იზრდება ჰერცეპტინის და სხვადასხვა ქიმიოთერაპიული საშუალებების კომბინაციების შემუშავების ინტერესი. კვლევებით დადგინდა ჰერცეპტინის მაღალი ეფექტურობა ვინორელბინთან, გემციტაბინთან და ქსელოდასთან კომბიანციაში HER2-დადებითი ძუძუს  მეტასტაზური კიბოს დროს როგორც პირველი რიგის თერაპიის სახით, ისე უკვე ნამკურნალევ პაციენტებში. 

TRAVIOTA კვლევაში ჰერცეპტინის ვინორელბინთან და ჰერცეპტინის ტაქსანებთან კომბინაციაში დანიშვნისას გამოვლინდა ჰერცეპტინის სარგებლობა: გაიზარდა მკურნალობის ეფექტურობა და პროგრესირების გარეშე მიმდინარე პერიოდის ხანგრძლივობა (51% vs 40% და 8.5 vs 6.0 თვე შესაბამისად) 
ჰერცეპტინი სამკომპონენტიანი   კომბინაციური ქიმიოთერაპიის სახით.

ჰერცეპტინი სამკომპონენტიანი   კომბინაციური ქიმიოთერაპიის სახით გამოყენებული იქნა რამდენიმე კლინიკურ კვლევაში, მათ შორის:

  • BCIRG 0077 4,5 

  • CHAT6 

  • US Oncology 7 

ამ კვლევებში ჰერცეპტინზე ქსელოდას ან კარბოპლატანის და ტაქსანის დამატებამ გამოავლინა ძალიან კარგი შედეგები.

ჰერცეპტინი ავლენს მაღალ ეფექტურობას მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს.
მულტიცენტრულ H0649გ  კვლევაში ჩართულ პაციენტებში, რომელთაც  ჩატარებული ჰქონდათ ერთი ან მეტი ტიპის ქიმიოთერაპიული მკურნალობა, ჰერცეპტინის მონოთერაპიის სახით მიღებისას ობიექტური პასუხი გამოვლინდა პაციენტების 15%-ში.
III ფაზის GBG-26 რანდომიზირებულ კლინიკურ კვლევაში ჰერცეპტინმა შეამცირა როგორც დაავადების პროგრესირების რისკი, ასევე გაზარდა სიცოცხლის ხანგრძლივობა; თითქმის გააორმაგა სრული პასუხი (ORR) და მნიშვნელოვნად გაახანგრძლივა დაავადების პროგრესირებამდე პერიოდი (46%-ით). ასეთი შთამბეჭდავი ეფექტურობა გამოვლინდა 3/4 ხარისხის ტოქსიური ეფექტებისა და მკურნალობით გამოწვეული სიკვდილობის განვითარების გარეშე.

იმ აღმოჩენამ, რომ ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის II ტიპის რეცეპტორის (HER2)  მომატებული ექსპრესია შესაძლებელია დაკავშირებული იყოს კუჭის კიბოს განვითარებასთან,  გამოიწვია სხვადასხვა კვლევების დაგეგმვა ანტი- HER2 მკურნალობის როლის შესასწავლად კუჭის კიბოს მკურნალობაში. 

HER2 მომატებული ექსპრესია ვლინდება კუჭის კიბოს შემთხვევების დაახლოებით 20%-ში. შესაბამისად ჰერცეპტინის (ტრასტუზუმაბის) მიღებამ შეიძლება დათრგუნოს სიმსივნის ზრდა.

კუჭის კიბო  სიხშირის მიხედვით მეოთხე ადგილზეა სიმსივნურ დაავადებებში, სიმსივნით გამოწვეული სიკვდილობის  მხრივ კი მეორე ადგილზე დგას.

კუჭის კიბოს პაციენტების პროპორცია,  რომელთაც აღენიშნებათ HER-2-ის ამპლიფიკაცია/ექსპრესია მნიშვნელოვნად ვარიაბელურია, თუმცა ბოლო მონაცემებით კუჭის კიბოს შემთხვევების დაახლოებით 20%-ს შეადგენს. 

რამდენიმე კვლევის მიხედვით, HER-2 დადებითი შემთხვევები უფრო ხშირია კუჭის ინტესტინური ტიპის კიბოს დროს, ვიდრე დიფუზური და შერეული  ტიპების დროს.

პრეკლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ჰერცეპტინი როგორც მონოთერაპიის, ისე ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან  კომბინაციური თერაპიის სახით, ეფექტურად თრგუნავს HER2-დადებითი კუჭის კიბოს უჯრედების ზრდას  ადამიანის კუჭის კიბოს ქსენოგრაფტულ მოდელებში.

პრეკლინიკური მონაცემებისა და HER2-დადებით ძუძუს კიბოს დროს ჰერცეპტინის დადასტურებული და უპრეცედენტო ეფექტურობის გათვალისწინების საფუძველზე   დაიწყო თოGA III ფაზის კვლევა კუჭის შორსწასული კიბოს დროს ჰერცეპტინის ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესაფასებლად.

TOGA კლინიკური კვლევა წარმოადგენს III ფაზის, რანდომიზირებულ, მულტიცენტრულ კვლევას ჰერცეპტინის ფტორპირიდინებთან (ქსელოდა ან 5-ფტორურაცილი) და ცისპლასტინთან კომბინაციის ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესაფასებლად მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით HER-2 დადებით პაციენტებში კუჭის კიბოს შორსწასული სტადიის დროს.

  1. პირველადი: საერთო გადარჩენადობა

  2. მეორადი: პროოგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენადობა

  3. საერთო პასუხი, კლინიკური სარგებლობის ხარისხი,   უსაფრთხოების პროფილი, ცხოვრების ხარისხი და ჰერცეპტინის ფარმაკოკინეტიკა

ორივე სქესის 18 წელზე მეტი ასაკის პაციენტები HER2 –დადებითი კუჭის კიბოს დიაგნოზით (ინოპერაბელური, დიდი ზომის, რეციდიული ან მეტასტაზური სიმსივნე)

ჰისტოლოგიურად დადასტურებული კუჭის ან გასტრო-ეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომა; მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია -  >50%; პაციენტებს არ უნდა ჰქონოდათ ჩატარებული მკურნალობა მეტასტაზური დაავადების გამო.

ავსტრალია, ჩინეთი, ევროკავშირი, იაპონია, კორეა, ლათინური ამერიკა, სამხრეთ ამერიკა, ტაივანი, თურქეთი.

TOGA კვლევაში ჩართული იყო 594 პაციენტი დიდი ზომის ან მეტასტაზური HER2 –დადებითი კუჭის კიბოს დიაგნოზით. ჩატარდა პაციენტების რანდომიზაცია 2 ჯგუფად. ერთი ჯგუფი ღებულობდა:  ქიმიოთერაპიას (ცისპლატინი + კაპეციტაბინი ან 5-ფტორურაცილი (5-FU) და  ჰერცეპტინს, მეორე ჯგუფი კი  -  მხოლოდ ქიმიოთერაპიას.

საბოლოოდ ცოცხლად გადარჩენილი პაციენტების (OS) ანალიზისას ჰერცეპტინისა და ქიმიოთერაპიის ჯგუფში მათი რიცხვი 37%-ით მეტი იყო ქიმიოთერაპიის ჯგუფთან შედარებით (HR=0.73, 95 %,  CI 0.60-0.91, პ=0.0038, შუალედური OS 13.5 vs 11.0 თვე). დაკვირვების შემდგომი წლების  ანალიზის შემდეგ დადგინდა, რომ ეფექტი შემდგომშიც შენარჩუნდა და ჰერცეპტინისა და ქიმიოთერაპიის ჯგუფში გადარჩენილი პაციენტების რიცხვი 25%-ით მეტი იყო მხოლოდ ქიმიოთერაპიით ნამკურნალევ ჯგუფთან შედარებით (HR=0.80, 95 %, CI 0.67-0.97, p=0.02; შუალედური OS 13.1 vs 11.7 თვე).

ჰერცეპტინის უფრო მაღალი ეფექტურობა გამოვლინდა HER2 მაღალი ექსპრესიის დროს(IHC3+ ან IHC2+/FISH-დადებითი). ასეთ პაციენტებში ჰერცეპტინისა და ქიმიოთერაპიის ერთად მიღებისას სიცოცხლის ხანგრძლივობა შეადგენდა 16 თვეს, მხოლოდ ქიმიოთერაპიით მკურნალობისას კი -  11 თვეს.

TOGA კვლევაში ჰერცეპტინის უსაფრთხოების პროფილი თანხვედრაშია კვლევების მონაცემებთან, რომელიც მიღებული იყო ძუძუს კიბოს დროს. ჰერცეპტინისა და  ქიმიოთერაპიის კომბინაციის  ჯგუფში მხოლოდ ქიმიოთერაპიით ნამკურნალევ პაციენტთა ჯგუფთან შედარებით, ახალი ან მოულოდნელი გვერდითი მოვლენები არ გამოვლენილა. (გულის უკმარისობა განვითარდა ჰერცეპტინისა და  ქიმიოთერაპიის კომბინაციის  ჯგუფის 1, ხოლო საკონტროლო ჯგუფის 2 პაციენტში).

  • ძუძუს კიბოს ადრეული სტადია
    - ჰერცეპტინი იწვევს ხშირ განკურნებას HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს ადრეულ სტადიაზე

  • ძუძუს მეტასტაზური კიბო
    - ჰერცეპტინი იწვევს სიცოცხლის გახანგრძლივებას HER2-დადებითი ძუძუს მეტასტაზური კიბოს დროს

  • ჰერცეპტინი მოწოდებულია HER2-დადებითი მეტასტაზური კუჭის კიბოს სამკურნალოდ

ჰერცეპტინი (ტრასტუზუმაბი) წარმოადგენს ჰუმანიზირებულ მონოკლონურ ანტისხეულს, რომელიც მიზანმიმართულად მოქმედებს HER2-ზე, რომლის ჭარბი ექსპრესია ძუძუს კიბოს ცუდი პროგნოზის მარკერს წარმოადგენს. იმუნური სისტემის აქტივაციისა და დათრგუნვის გზით ჰერცეპტინი იწვევს ხშირ განკურნებას HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს ადრეული პერიოდში და სიცოცხლის გახანგრძლივებას HER2-დადებითი ძუძუს მეტასტაზური კიბოს დროს. ამდენად ჰერცეპტინი განიხილება როგორც მკურნალობის აუცილებელი კომპონენტი HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ დაავადების ნებისმიერ სტადიაზე. 

HER2 წარმოადგენს ტრანსმემბრანულ რეცეპტორულ თიროზინკინაზას, რომელიც მონაწილეობს უჯრედის ზრდასა და დიფერენციაციაში  და  მოქმედებს უჯრედის სიცოცხლისუნარიანობაზე.

HER2 ცილის ჭარბი ექსპრესია ან/და HER2 გენის ამპლიფიკაცია გვხვდება ძუძუს კიბოს შემთხვევების დაახლოებით 25-30%-ში. HER2 ჭარბი ექსპრესია მიუთითებს დაავადების ცუდ პროგნოზზე, ხშირ და სწრაფ რეციდივებსა და ასევე სიცოცხლის  შემცირებულ  ხანგრძლივობაზე.  HER2 წარმოადგენს ძუძუს კიბოს მკურნალობის თერაპიულ სამიზნეს.
ჰერცეპტინი - იმუნური  სისტემის აქტივაციისა და HER2 სუპრესიის უნარის მქონე ჰუმანიზირებული მონოკლონური ანტისხეულია, რომლის შექმნამ  გადატრიალება მოახდინა ადრეული და მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მკურნალობაში. ძუძუს კიბოს დროს მკურნალობის დაწყებამდე აუცილებლად უნდა განისაზღვროს HER2 სტატუსი.

  1. Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357: 39-51.

  2. Slamon DJ et al. Science 1987; 235: 177-182.

  3. Slamon DJ et al. Science 1989; 244: 707-712.